濁水溪的發源地在合歡山主峰與東峰間的「左久間鞍部」，標高3200公尺處。
其支流塔羅灣溪、萬大溪在南投縣仁愛鄉匯入濁水溪；卡社溪、丹大溪分別在南投縣信義鄉與濁水溪交會；陳有蘭溪、水里溪在南投縣水里鄉匯流；清水溪在雲林及南投交界處注入濁水溪。並於彰化縣大城鄉的下海墘村與雲林縣麥寮鄉許厝寮村之間流入台灣海峽，全長186公里，為全台灣最長的一條河。
濁水溪流域面積共3156.9平方公里，僅次於高屏溪流域，為全台第二。共計流經四縣市二十一鄉鎮。
‥ 彰化縣：
大城、竹塘、溪州、二水、田中。
‥ 雲林縣： 麥寮、崙背、二崙、西螺、莿桐、林內。
‥ 南投縣：竹山、鹿谷、集集、名間、水里、魚池、仁愛、信義。
‥ 嘉義縣：阿里山、梅山。
